Kanser hücrelerinin hayatta kalma stratejisi yeni yaklaşımla bozuldu
Bazı kanserler, çeşitli hayatta kalma “stratejileri” nedeniyle kemoterapi veya radyoterapi gibi düzenli tedavilere karşı mücadele ederler. Ancak hücresel süreçleri manipüle ederek, bilim adamları şimdi kanserin kendini koruma mekanizmalarından birini atlamanın bir yolunu buldular.
Otofaji - Yunancada "kendi kendini yiyip bitiren" anlamına gelen bir terim - normalde hücrelerin düzenli ve işlevsel kalmasının yoludur.
Bunun nedeni, otofaji tetiklendiğinde, hücrelerin artık yararlı olmayan öğeleri parçalaması ve materyali yeniden kullanım için "geri dönüştürmesidir".
Bu sürecin kanser hücreleri için karmaşık etkileri olduğu gösterilmiştir; bazen onları yok etmeye yardımcı olur, ancak diğer zamanlarda gelişmelerine yardımcı olur.
Kanser hücrelerinin otofajiyi "kendi çıkarları doğrultusunda" kullanmasının bir yolu apoptozdan veya hücre ölümünden kaçınmaktır.
Apoptoz ve otofaji, artık yardımcı olmayan hücresel materyali parçalamak için benzer mekanizmalara dayanır. Ancak apoptoz, bu parçalanmayı sonuna kadar götürürken, sonunda hücrenin ölmesine neden olurken, otofajide, hücresel materyalin bir kısmının geri dönüştürülmesiyle ölüm ertelenir.
Çoğu durumda, araştırmacılar, kemoterapi ve radyoterapinin kanser hücrelerinde otofajinin varlığını artırabildiğini keşfettiler, bu da onların hücre ölümünden kaçmalarına ve faaliyetlerine daha sonra devam etmelerine yardımcı olan bir “ara” moduna girmelerine izin veriyor.
Araştırmacılar apoptozu teşvik etmede otofaji inhibitörlerinin önemini araştırırken, bu geri dönüşüm süreci engellendiğinde hücre ölümünün gerçekleşmesine izin veren temel mekanizmalar belirsizliğini korudu.
Şimdi, Aurora'daki Colorado Üniversitesi Kanser Merkezi'nden araştırmacılar, bu mekanizmalardan bazılarını ortaya çıkarmaya başladılar ve bu da, tümör hücrelerinin otofajisini atlamak ve ölümlerini daha verimli bir şekilde tetiklemek için yeni bir strateji geliştirmelerine izin verdi.
Andrew Thorburn tarafından yürütülen çalışmanın sonuçları şimdi dergide yayınlandı Gelişimsel Hücre.
Otofaji "askıya alınmış animasyon" olarak
Yeni çalışmada araştırmacılar, otofaji ve apoptoz arasındaki şu ana kadar ki gizemli bağlantının, hücresel düzeyde neyin olması gerektiğine dair “talimatlar” taşıyan bir protein olan transkripsiyon faktörü FOXO3a olduğunu açıklıyorlar.
"Sorun," diyor Thorburn, "şu: birçok anti-kanser tedavisi kanser hücrelerini ölümün eşiğine getiriyor. Ancak hücreler, duraklayarak ama ölmeden bir tür askıya alınmış animasyona girmek için otofajiyi kullanır. "
"Kanser hücrelerinin durmasını istemiyoruz; onların ölmesini istiyoruz. FOXO3a'nın bu iki sonuç arasındaki farkı yaratabileceğini gösteriyoruz. "
Andrew Thorburn
FOXO3a'nın otofajiye bağlı hücresel homeostazda kilit bir rol oynadığı ortaya çıktı - yani, bu süreci düzenlemeye yardımcı oluyor. İlginç bir şekilde, otofaji de bu transkripsiyon faktörünün seviyelerini düzenlemeye yardımcı olur.
Başka bir deyişle, otofajinin varlığı arttığında, FOXO3a seviyeleri düşer ve otofaji azaldığında, daha fazla FOXO3a üretilir ve böylece hücresel geri dönüşüm sürecini hızlandırır. Bu, otofajinin bazen kemoterapi ilaçlarının etkisine rağmen sabit seviyelerde kaldığı anlamına gelir.
Thorburn'un laboratuvarında yapılan önceki araştırmalar, PUMA olarak bilinen başka bir proteinin hücrelere ne zaman kendi kendini yok edeceklerini "söylemede" anahtar olduğunu ortaya koydu. Şimdi, Thorburn ve ekibi, FOXO3a'nın PUMA üretimini yönlendiren genin ifadesini artırabileceğini de buldu.
Uzun lafın kısası, otofaji engellendiğinde, daha fazla FOXO3a üretilir ve bu gerçekleştiğinde, FOXO3a'nın yükseltilmiş seviyeleri, kanser hücrelerinde otofajinin varlığını tekrar artırmaya yardımcı olur. Ancak aynı zamanda, transkripsiyon faktörü, hücre ölümüne neden olan PUMA'nın varlığını arttırır.
Mekanizma kombinasyon tedavisini önermektedir
Bu keşiflerin ardından bilim adamları, kanser hücrelerini apoptoza karşı daha savunmasız hale getirmek için bu mekanizmaları kullanıp kullanamayacaklarını görmekle ilgilendiler. Stratejileri, Nutlin adı verilen bir tümör baskılayıcı ilacın yanı sıra otofaji inhibitörlerini kullanmayı içeriyordu.
İlacın kanser hücrelerinin büyümesini durdurduğu bilinmesine rağmen, hücre ölümünü tetiklemeye bağlı değildi. Bu nedenle araştırmacılar, otofaji inhibitörleri ile eşleştirerek apoptozun daha verimli bir şekilde başlatılıp başlatılmayacağını öğrenmek istediler.
Thorburn ve meslektaşlarının her iki tedaviyi de birlikte test etmeye karar vermelerinin nedeni, hem otofaji inhibisyonunun hem de Nutlin'in PUMA üretimini artırdığı biliniyor, ancak bunu bağımsız kanallar aracılığıyla yapıyorlar: FOXO3a ve p53 olarak bilinen bir transkripsiyon faktörü.
İlk yazar Brent Fitzwalter, “Görmek istediğimiz şey, bu iki şeyin birlikte - Nutlin ve otofaji inhibisyonunun - PUMA'yı büyüme inhibisyonu noktasını aşıp gerçek hücre ölümüne doğru artırıp artırmayacağıdır” diyor.
Hücre kültürleri ve kanser tümörlerinin fare modelleri üzerinde yapılan bir dizi testi analiz ettikten sonra, araştırmacılar bu stratejinin umdukları şekilde işlediğini görmekten çok memnun oldular.
"[Sonuç], tümör büyümesini yavaşlatabilen ancak kanser hücrelerini öldüremeyen bir ilacı, şimdi hücreleri öldüren bir ilaca dönüştürdük."
Andrew Thorburn
Araştırmacılar, bu bulguların gelecekteki klinik araştırmalar için zemin hazırlayabileceğini ve bu kombinasyon tedavisini etkisini doğrulamak için teste tabi tutabileceğini ekliyor.
