Mevcut bir ilaç Parkinson hastalığını durdurabilir mi?
Araştırmacılar, Parkinson hastalığında beyinde toksik protein kümelerinin geliştiği bir mekanizma keşfettiler. Başka bir hastalık için onaylanmış ilaçlarla tedavi edilebilir.
Dergide yayınlanan bir makalede NöronBilim adamları, glukosilseramid adı verilen yağlı bir maddeyi veya lipidi arttırmanın, dopamin üreten beyin hücrelerinde toksik alfa-sinüklein proteini kümelerinin birikmesine neden olduğunu keşfettiklerini açıklıyorlar.
Ekip ayrıca, halihazırda onaylanmış bir glukosilseramid sentaz inhibitörü (lipid üretimini azaltan bir ilaç) ile tedavinin, Parkinson hastalığının ayırt edici özelliği olan toksik protein kümelerini azalttığını ortaya çıkardı.
"Bazı şirketler" diyor kıdemli çalışma yazarı Joseph Mazzulli, IL Chicago'daki Northwestern Üniversitesi Feinberg Tıp Fakültesi'nde nöroloji profesörü yardımcı doçenti, "lipid sentezini azaltmak için sentaz inhibitörleri kullanıyor ve benzer bir bileşik Bizim çalışmamızda hasta kaynaklı nöronlar. "
"Bunun doğrudan Parkinson hastalarından türetilen nöronlar içinde toksik alfa-sinüklein kümelenmesini azalttığını göstermeyi başardık" diye ekliyor.
Parkinson, dopamin hücre ölümünden kaynaklanır
Parkinson hastalığı, substantia nigra olarak bilinen bir beyin bölgesindeki hücrelerin ölümünden kaynaklanan ilerleyici bir durumdur. Hücreler, hareketi düzenlemek için önemli olan dopamin adı verilen kimyasal bir haberci üretir.
Parkinson hastalığının ana semptomları titreme, harekette yavaşlık ve sertliğin yanı sıra denge ve koordinasyonun azalmasıdır. Diğer belirtiler arasında duygusal değişiklikler, uyku bozukluğu, depresyon, konuşma güçlüğü, yutma ve çiğneme sorunları ve kabızlık yer alır.
50 yaşın altındakilerde az sayıda vaka teşhis edilmesine rağmen, Parkinson çoğunlukla 60 yaşından sonra grev yapar. Belirtiler kötüleştikçe, günlük işlerle başa çıkmak ve bağımsız bir yaşam sürmek zorlaşır.
Her yıl yaklaşık 60.000 vakanın teşhis edildiği Amerika Birleşik Devletleri'nde yaklaşık 1 milyon olmak üzere, dünya çapında 10 milyondan fazla Parkinson hastası vardır.
Henüz Parkinson hastalığının tedavisi olmasa da, birçok hasta için semptomları hafifleten ilaçlar ve diğer tedaviler vardır.
GBA1 mutasyonları ve Parkinson hastalığı
Çalışma makalesinde Prof. Mazzulli ve ekibi, Parkinson hastalığında toksik alfa-sinüklein kümelerinin gelişimi için güçlü bir risk faktörünün glukoserebrosidaz (GBA1) genindeki mutasyonlar olduğunu açıklıyor.
Gen, lizozomların doğru çalışması için önemli olan bir protein üretir; bunlar, hücrelerin içindeki glukosilseramid ve diğer lipidleri parçalayan ve temizleyen bölmelerdir.
Mutasyona uğramış bir GBA1 kopyasına sahip olanlar, normalden daha yüksek glukosilseramid seviyelerine sahiptir ve Parkinson hastalığına yakalanma riski daha yüksektir.
Genin iki mutasyona uğramış kopyasına sahip olmak - her bir ebeveynden bir tane - Gaucher hastalığına yol açabilir; bu, lizozomların başarısız olduğu ve vücutta yağlı bileşiklerin biriktiği nadir bir hastalıktır.
Bununla birlikte, GBA1 mutasyonlarının - belki de glukosilseramid klirensinin bozulması yoluyla - toksik alfa-sinüklein kümelerinin gelişimiyle bağlantılı olduğu bilinmesine rağmen, yeni çalışmaya kadar net olmayan şey bunun arkasındaki mekanizma.
Mutasyona uğramış GBA1 gerekli olmayabilir
Araştırmak için bilim adamları, hastadan türetilen kök hücrelerden üretilen dopamin üreten nöronlarda glukosilseramid seviyelerini yükselten bir ilacın etkilerini test ettiler. Hücreler, GBA1 geninin mutasyona uğramış formlarına sahip değildi.
Mutasyona uğramış gen olmasa bile, nöronlarda önemli miktarda toksik alfa-sinüklein kümeleri oluştuğunu keşfettiler.
Prof. Mazzulli, bunun normal alfa-sinükleinin toksik formuna dönüşümünün mutlaka "mutasyona uğramış GBA1 proteininin varlığına değil, daha da önemlisi glukosilseramidin azalmış aktivitesi ve birikmesine" bağlı olduğunu gösterdiğini öne sürüyor.
Karmaşık alfa-sinüklein ve toksik kümeler
Ekip, alfa-sinükleinin normal halinden toksik biçimine dönüştürülmesinin daha yakından incelenmesi üzerine, daha önce düşünüldüğü gibi, zehirli bir kümeye dönüşenin sadece alfa-sinükleinin basit biçimi olmadığını keşfetti.
Bunun yerine, glukosilseramid, alfa-sinükleinin karmaşık formunu doğrudan toksik kümelere dönüştürüyordu. Prof. Mazzulli, "Büyük alfa-sinüklein kompleksinin doğrudan dönüştürülmesiyle toksik toplanmanın meydana geldiğini bulduğumuzda şaşırdık" diye açıklıyor.
"Kompleksin toksik agregalar oluşturmadan önce ilk önce sökülmesi gerektiğini düşündük, ama bizim verilerimizin gösterdiği bu değil."
Gaucher hastalığının tedavisi için tasarlanan ilaçların bu mekanizmayı hedeflemenin bir yolu olabileceğini söylüyor.
Bu bulgular ayrıca ilaçların denemelerde ne kadar iyi performans gösterebileceğini ölçmek için bir yol sunar. Parkinson tedavisinin amacı alfa-sinüklein kümelerini azaltmak olsa da, yaşayan hastalarda toksik protein düzeylerini ölçmek kolay değildir.
"Lipit, kan veya beyin omurilik sıvısı gibi kolayca erişilebilen sıvılardan doğrudan ölçülebildiğinden, hastalarda glukosilseramidi değiştiren terapötiklerin etkilerini ölçmek çok daha kolay."
Prof. Joseph Mazzulli
