Kanser: İlaca dirençli tümörler için yeni hedef bulundu
Rapamisin ve gibi davranan ilaçlar, tümörleri onlara dirençli olduğu için birçok kansere karşı sınırlı etkiye sahiptir. Şimdi, bir hücre büyüme mekanizmasının keşfi, bazı kanserlerde bu direncin üstesinden gelen yeni ilaçlara yol açabilir.
Mekanizma, rapamisin kompleksi 3'ün (mTORC3) memeli hedefi olarak adlandırılan önceden bilinmeyen bir protein kompleksini içerir.
TN, Memphis'teki St. Jude Çocuk Araştırma Hastanesi'ndeki bilim adamları, bir deney yaparken tesadüfen karşılaştılar.
Çalışmaları, artık dergide yer alan bir makalenin konusudur. Bilim Gelişmeleri.
Hastanenin genetik bölüm başkanı kıdemli çalışma yazarı Gerard C. Grosveld, "Bu yeni kompleks, son 25 yıldır mTOR kompleksleri üzerinde çalışılmış olmasına rağmen, hiç kimsenin radar ekranında görünmüyor" diye açıklıyor.
O ve ekibi, bulguyu önemli bir hücre büyüme mekanizması anlayışımızda bir "paradigma değişimi" olarak tanımlıyor ve bunun "antikanser ilaç gelişimi için yeni bir hedef" sunduğunu beyan ediyor.
Hücre büyüme düzenleyicisi
Rapamisinin (mTOR) enzim memeli (veya mekanik) hedefi, önemli hücre süreçlerinin kontrolünde anahtar bir rol oynar; büyümeyi düzenler ve onu bir denge durumunda tutar.
MTOR'un anormal aktivasyonu, "artan sayıda" hastalıkta bir faktör olarak ortaya çıkar; kanserin yanı sıra bunlar arasında nörodejenerasyon, tip 2 diyabet ve obezite bulunur.
Kanserde anormal mTOR aktivasyonu, tümör büyümesini destekler. Rapamisin ve buna benzer şekilde davranan ilaçlar - rapaloglar olarak bilinir - mTOR'u bloke ederek bunu durdurmak için tasarlanmıştır.
Bununla birlikte, rapalogların çoğu kanserde sınırlı etkiye sahiptir çünkü tümör hücreleri bunlara dirençlidir.
Bilim adamları, mTOR'un geniş etkisini iki büyük protein kompleksi olan mTORC1 ve mTORC2 içinden uyguladığını zaten ortaya koymuşlardı.
Bununla birlikte, Grosveld ve ekibi son zamanlarda üçüncü bir mTOR protein kompleksi olabileceğini ve bunu ETV7 adlı bir transkripsiyon faktör proteininin oluşturduğunu gösteren kanıtlarla karşılaştı.
Bunu öneren deney ayrıca aşırı aktif ETV7'nin aşırı aktif mTOR ile bağlantılı olduğunu ortaya çıkardı.
ETV7, mTORC3'ü bir araya getiriyor
Araştırmacılar, çeşitli genomik kanser verisi kaynaklarını araştırarak, çeşitli kanser türlerinde vakaların büyük bir kısmında ETV7'nin anormal şekilde aşırı eksprese edildiğini ortaya çıkardı.
Ekip, örneğin akut miyeloid lösemide, akut lenfoblastik lösemide, "pediatrik katı tümörlerde", medulloblastoma adı verilen bir tür pediyatrik beyin tümöründe ve karaciğer kanserinde ETV7'nin aşırı ekspresyonunu buldu.
Bunu takiben hücre kültürü testleri yaptılar ve ETV7'nin mTOR'un aşırı aktif olmasına neden olduğunu ve bunun hücre büyümesini hızlandırdığını buldular.
Ancak bilim adamları, ETV7'nin bunu protein kompleksleri mTORC1 veya mTORC2'nin bir parçası olarak yapmadığı gerçeğiyle şaşırdılar.
Sonunda, bir dizi başka deneyden sonra, ETV7'nin mTORC3 adını verdikleri farklı bir mTOR protein kompleksinin birleşimini düzenlediğini buldular.
Rapamisin direncinin giderilmesi
Bu deneyler, ne mTORC1 ne de mTORC2'nin ETV7 içermediğini doğruladı ve mTORC3'ün rapamisine tamamen dirençli olduğunu gösterdi.
Bilim adamları daha sonra rapamisine dirençli tümör hücrelerinde ETV7'nin silinmesinin onları ilaca karşı savunmasız hale getirdiğini gösterdiler.
Kaslarında tümörler geliştirmek için genetik olarak tasarlanmış farelerde yapılan son testler, mTORC3 üretiminin tümörleri daha agresif hale getirdiğini ve büyümelerini hızlandırdığını gösterdi.
Araştırmacılar şimdi ETV7'yi hedefleyerek mTORC3'ü bloke eden ilaçları bulmayı planlıyor. Böyle bir ilacı mTORC1 ve mTORC2'yi hedefleyen ilaçlarla birleştirmenin, birçok kanseri, başka türlü dirençli olan rapaloglara karşı savunmasız hale getirebileceğini öne sürüyorlar.
"MTORC3'ün varlığına ilişkin sağlam veriler geliştirdik ve şimdi, kompleksin bileşenlerini izole etmeye ve tanımlamaya çalışıyoruz."
Gerard C. Grosveld
